匈奴又驱万余骑攻代郡,斩汉都尉朱英,掠千余人,以为报复。这让朝廷上下认识到,汉朝在阴山一线的胜利并不牢固,若不能尽快予匈奴以有力打击,他们在这一地区的优势马上会消失殆尽。
元朔六年(公元前123年)春二月,皇帝派大将军卫青率部东指,直指匈奴之本部单于王庭。所率六位将军分别是:公孙敖为中将军,公孙贺为左将军,卫尉苏建为右将军,翕侯赵信为前将军,郎中令李广为后将军,李沮为强弩将军。其中翕侯赵信原是匈奴小王,降汉后封为翕侯,了解匈奴情况,且有太中大夫张骞以校尉身份随军,张骞曾经出使西域13年,深知当地地理、人文状况,且困于匈奴数十年,他可以用自己的经验为汉军指路。而且年轻的侍中霍去病也参加作战,被任命为票姚校尉,票姚者,劲疾之意也。以上六将及大将军卫青统兵共计十八万骑。由于此前三次作战,汉军均是长途奔袭以突袭匈奴,所遇之敌也相对较弱,所以在编组上不如此次严整。而此次进击,对手为单于本部之主力,帮集中兵力,作中、前、后、左之编组,以便于行军及宿营。
二月,卫青率部兵出定襄,向北推进,不料,初出定襄即遭遇单于军。经过一场激战后,汉军击溃匈奴军,斩首三千,随即汉军亦还兵定襄云中一带。
修整月作后,卫青再次出兵定襄。在向北挺进数百里,到达阴山主脉地区时,与伏兵于此的匈奴展开激战。突然匈奴左贤王部自东北方攻来,前军赵信、右军苏建,正当其冲。卫青见状,改令前军赵信与右军会合以保护主力右侧。但前右两军共三千余骑,经鏖战数日后已然死伤殆尽;赵信原为匈奴降将,降汉后封为翕侯,此时见其军死伤过半,竟率800骑奔降匈奴,苏建战败后也仅以身逃。这是自卫青出师以来首次受挫,损失三千多骑兵与二位将军,幸运之神似乎正从他的身边离开。但这次战役中,年仅十八岁的霍去病却以果敢无畏的气概远离大军,他在匈奴兵溃后仅率800轻骑,孤军追击数百里,斩首二千二十八级,擒匈奴单于相国当户,单于叔父罗姑比,斩单