界日报》上发表了《告别朋友们》一文,表达了他对资方的不满,同时,也阐明了他要腾出时间专门从事文学创作的心愿。3月,他最有影响的长篇小说《啼笑姻缘》开始在上海《新闻报》上连载。该小说发表后,颇受市民的欢迎,被改编成话剧,拍电影,编成弹词,成为轰动一时的作品。
1931年,由于稿费收入增多,他就出资,由其弟牧野出面,在北平创办了“北华美术专科学校”。他被推为校长,并担任该校语文教员,专门讲授中国古典文学和小说创作。“九一八”事变爆发后,张恨水打破原来的计划,把在上海《新闻报》连载的《太平花》插入抗战内容。这是他第一部带有抗日色彩的长篇小说。
1934年夏,张恨水游历了西北,在西安拜会了杨虎城和邵力子。返回北平后,他根据自己的所见所闻,写成了两部长篇小说:《燕归来》和《小西天》,反映了西北人民在天灾人祸的煎熬下卖儿鬻女的凄惨生活。后在1956年,张恨水曾再游西北,目睹了解放后的西北地区发生的巨大变化,在游记《西北行》中,他热情歌颂了共产党的领导和人民的幸福生活。
1935年,应成舍我的邀请,他只身来到上海,担任《立报》副刊主编。年底,张恨水正准备返回北平,忽在一夜收到家中拍来的两个加急电报,叮嘱他缓归,后来才知道,他的名字已被冀北伪政权列入黑名单。北归未成,张恨水于翌年初到了南京。至此,结束了他在北平长达十六年的生活和创作,其间,著有中长篇小说50余部,兼有数目可观的杂文和诗词。这是他创作的丰收时期。
在南京,他和张友鸾共同创办了《南京人报》,这是他一生中自己创办的惟一报纸。他的长篇小说《鼓角声中》和《中原豪侠传》就是此时发表的。“七七”事变后,日寇大举进攻中国,南京城因人员疏散,报纸销路骤减,《南京人报》面临困难境地。不久,张恨水病倒。1937年11月,他离开南京前往芜湖就医。12月底,在南京陷落前不几天,《南京人报》被迫停刊。
张恨水病愈后,于1938年1月10日到了重庆,受陈铭德之聘,担任了重庆《新民报》主笔兼副刊主编职务,